アミノ酸(ペプチド)の化学 (9)：アルギニンのグアニジノ基の件

コロナ禍でもオムライスが好き。

ども、永遠の食いしん坊中年のコンキチです。

まだ変異株が猛威を振るうまえに、深川にあるレストランでオムライスなどを食べたときのメモです。

-銀座煉瓦亭 深川本店 memo-

住所：江東区新大橋2-7-4 ブリック石倉1F

-サッポロラガー (中瓶) (700 JPY)-

-ライス (280 JPY)-

-カイフライ (10-4月) (990 JPY)-

-RATING- ★★★★★

-REVIEW-

脱力系の旨さが秀逸なカキフライ(スープ付)。

油はしっかりと切れたしっとり系の衣。牡蠣は小振りだけど、噛み心地が気持ちよくて、しっかりと熱の入った身から滲み出る滋味は、穏やかだけどクセになる味。

そのままなにもつけずに食べて美味しい。塩をちょっぴり振って食べると味が引き締て良いです。レモンを絞ってさっぱりいただくのも楽しい。でも、一番牡蠣の味が映えるのはウスターソースだと思う。ウスターのボタニカル＆フルーティーな香味がベストマッチです。

付け合わせのスパゲッティーはやんわりカレー味。サービススープは、はっきり言って薄いけど、生姜のフレーバー(flavor)がちょっぴり立っていて悪くない味。

-オムライス (990 JPY)-

-RATING- ★★★★★

-REVIEW-

サービススープ付き。

玉子が薄皮タイプのベーシックなオムライスで普通に美味しい。

チキンライスの具材はチキンに玉葱。オムライス特有のご飯のねっちゃり感はやや控えめ。

オム(玉子)とチキンライスを一緒に食べると、もうベストマッチ。トマトケチャップは酸味リッチ(rich)で、オムライスの味をキリッと一段引き立てます。

調和のとれた落ち着いた味付けで、安心感のある脱力系の旨さに満足しました。

深川(森下)は銀座みたいに肩肘張らなくていいから、いいね。

閑話休題

昨年冬、大人の娯楽誌「週刊東洋経済」に

製薬大リストラ

という特集記事が組まれました。

サブタイトルは「コロナで加速するMR淘汰」です。

要は、コロナ禍で医療機関が感染予防のために外部からの訪問者を厳しく制限したことでMRの活動量が激減したわけですが、お薬の売り上げが落ちなくてMRって要らないんじゃね？ってことが白日の下に晒されたというお話です。

一言で言うと、

MR不要論Death。

「オイラMRじゃなくて良かったぜ」なんて嘯く研究部門の方がいらっしゃるかもしれませんが、安心するのは早計です。

この号には、

リストラに聖域なし 研究職も例外じゃない！

なんていう研究職様向けの記事も用意されているのです。

嘗ての画期的イノベーションにより幅を利かせてきた低分子創薬は、21世紀に入ると時代遅れのモダリティに堕し、その分野に従事している研究員がヤヴァイですよという内容です。

低分子創薬が無くなることはないと思うけど、第二の画期的イノベーションによるブレークスルーがなければはジリ貧一直線でしょうね(まるでどこかのアジアの某先進国のようです)。そして、それは合成技術ではなくって、AIとかを使ったドラッグデザイン的なブレークスルーなんだろうと予想します(まさに「ジェノサイド」)。だけど、結局はAIを使いこなす人間の創造力がクリティカルなんだろうと思います。知らんけど。

この記事によると、(業界では有名な話だと思うけど、抗体医薬だーいすきな)中外製薬は低分子創薬への投資を大幅縮小だそうです。

で、現在主力の創薬モダリティは抗体医薬なわけですが、製薬各社はネクストモダリティの研究にも取り組んでいて、その候補には核酸医薬、中分子医薬、ペプチド医薬などがあります。

なにはともあれ、低分子創薬は人余りで配置転換や転職が必至なわけです。それでも、光明がないわけではなくって、低分子創薬のバックグラウンドである有機合成化学は、核酸医薬、中分子医薬、ペプチド医薬といった次世代創薬(ニューモダリティ)に生かすことが可能です(化学合成出来っからね)。そんなわけで、バイオベンチャーの方がおっしゃることには「大手で低分子創薬の研究が隆盛だった時期に入社した40代から50代の低分子の研究者が、ここ数年の早期退職で転職してきているケースをよく見る」んだそうです。

ということで、ボクもつぶしがきくようにペプリド(と核酸)の勉強してみようかなと思って始めたメモが、"アミノ酸(ペプチド)の化学"シリーズです。

それではメモっていきましょう、ペプチドのケミストリーを。

今回のお題は"アルギニン"です↓

N^δ,ω,ω'-protected Arg derivative

アルギニンの側鎖のグアニジノ基は三つのアミノ基から構成されているわけで、その何れもがペプチド合成のプロセスで(望まない)アシル化を受ける可能性があります。従って、アルギニンの側差が適切に保護されていなければ、分子内環化してδ-ラクタムが副生する危険でいっぱいです。

側鎖の三つのアミノ基N^δ,ω,ω'が全て保護されていれば、理論的には上記副反応を抑えることができるんだけど、N^δ,ω,ω'保護体であるN^δ,ω,ω'-tris(Trt)-アルギニンの調製が面倒かつ低収率であるためペプチド合成の分野では普及していないそうです。

そして、二個保護体であるN^δ,ω-bis-保護アルギニンは分子内環化によるδ-ラクタムの副生を防ぐことができますが、N^ω'のアシル化と続く分解は回避できません。

ちなみに、N^δ,ω-bis-Boc保護体(N^δ,ω-Arg(Boc)₂)とは違って、N^ω,ω'-bis-保護体(N^ω,ω'-Arg(Boc)₂)は、グアニジノ基のアシル化と続く塩基による分解は抑制できますが、分子内環化によるδ-ラクトン形成のリスクは残ります。

それから、N^ω-mono-保護されたFmoc-Arg(Boc)-OHは、グアニジノ基のアシル化とそれに続く分解が起こりやすいとです(Arg誘導体のグアニジノアシレーションと続く分解のしやすさは、Argの側鎖のグアニジノ基の保護基の按配にダイレクトに相関するのね)。

さて、ここでアルギニンの側鎖の副反応がどのタイミングで起こるか考察してみましょう(っていうか教科書に書いてあった)。

アルギニンの側鎖のグアニジノ基は塩基性(pKa 12.5)が強いので通常プロトン化されています。なので、この状態ではアシル化などの副反応が抑えられています(それ故に、ある種のペプチド合成は側鎖が無保護のアルギニンで行うことができる)。

ということで、ヤヴァイのはアルギニンが脱プロトン化したときです。で、SPPSで脱プロトン化が起こるのはピペリジンによるFmoc基の脱保護の工程で、その後に続くアミノ酸とのカップリングの際に副反応であるグアニジノアシレーションが促進します。

この困った事態を解決する施策として有効なのが、ピペリジン処理とアミノ酸カップリングとの間にHOBr溶液によるレジン洗浄を入れることです。この処理によって、フリーになった(遊離した)アルギニンが再プロトン化し、副反応(グアニジノアシレーション)を抑えることができます(HOBtが酸性だし、活性エステル形成の素だからね)。それでも、H-Pro-OtBuみたいな弱塩基性の誘導体とのカップリングではグアニジノ基が部分的脱プロトン化して副反応が起こっちゃうかもしれません(ということはあれだね、塩基性条件下でのカップリングもダメだね)。

(ボクが読んでいる教科書によると)今日ではPmcやPbfといったN^ω-アリールスルホニル誘導体が標準的なアルギニン側鎖の保護基として使われているようです。このタイプの保護基はアルギニンの活性化の際にδ-ラクタムの形成を完全に抑制することはできないけど、総合的に優れたパフォーマンスを発揮するのでアルギニンの保護基として最も使用されているといいます。

 それから、アルギニン側鎖の新しい保護基も開発されています。Suben, Sub, MeSubのトリオです。

デカイ置換基の立体障害がグアニジノ基のオーバーアシレーションやδ-ラクタム形成の抑制に有効です。さらなる特徴としては、アリールスルホニルタイプの保護基よりも圧倒的に酸に弱く、薄っすーいTFA溶液で脱保護可能なところです。 

あと面白いのがN^ω-NO₂保護アルギニン誘導体 Arg(NO₂)で、普通の保護基でアルギニン側鎖のアシル化や続く分解といった副反応がメインに進行しちゃうときに理想的な保護基となります。ニトロ基の強力な電子吸引性によってグアニジノ基のN^ωとN^δの求核性を低下させ、副反応への関与を抑制すところが良いです。

まあ、側鎖のN^ωやN^ω'が保護されていれば、電子吸引効果によるN^δの求核性の低減や、立体障害によって副反応はそれなりに抑制されますが、副反応には目を光らせたいものです。

ハイ。以上、つぶしを効かせられるテクニシャン(研究補助員)になりたい国内二流大出のテクニシャンのニューモダリティ配置転換志向メモでした(製薬業界も大変ですね)。

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