アミノ酸(ペプチド)の化学 (8)：チオアミドペプチドの酸分解の件

コロナ禍でも回転寿司が好き。

ども、庶民の味「回転寿司」を探求する永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

錦糸町にある回転寿司屋に行ったときのメモです。

-もり一 錦糸町テルミナII店 memo-

住所：墨田区錦糸町1-2-47 錦糸町ステーションビル「らがーる」内

-生ビール (385 JPY)-

-まぐろ (180 JPY)-

-RATING- ★★★★★

-REVIEW-

しっとりした舌触りで、甘みがあって美味しい。

回転寿司の鏡。

-江戸前小肌 (180 JPY)-

-RATING- ★★★★★

-REVIEW-

これは美味しい！身がちゃんと軟らかくって、味はとがったところが皆無。大葉の香味もマイルドで、いい塩梅に仕立てられた小肌の繊細な香味を壊すことはない。イイネ。

-北海生だこ (180 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

いい感じに生だこらしさ全開。

薄くスライスされてるのが、食感が映えてうまいんだよね。

-自家製〆サバ (三貫) (143 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

少し塩辛さを感じるけど、美味しい。

柔らかい風味の脂で、くさみもない。

三貫でこの値段はコスパ高し！

-筋子軍艦 (180 JPY)-

-RATING- ★★★☆☆

-REVIEW-

普通に美味しい。海苔がパリッとしてて香ばしいね。

-ハイボール (385 JPY)-

-茶わん蒸し (220 JPY)-

-RATING- ★★★☆☆

-REVIEW-

率直に言って量少ないです。でも、味がしっかりしてるから。"よし"です。

椎茸の香味リッチ(rich)で、その食感にダイナミズムを感じます。あと、トップ(top)のいくらの香味ふぁけっこう効いてる。

その他具材には鶏肉など。

-鉄砲巻 (180 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

わさび入りの干瓢巻き。初めて食べたけど、、これはいいね。気に入った。

-金華いわし (180 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

くさみは全然なくて、フレッシュネス(freshness)・リッチ(rich)。

少し鯵に似たダイナミズムのある味と食感。

ビバ！金華霊山！！

-さより (143 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

そこはかとないフィッシー(fishy)さと、非ウェット(anti wet)系の食感が良いです。

-生ゲソ (143 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

ゴキュゴキュしている。

-たらこ握り (180 JPY)-

-RATING- ★★★☆☆

-REVIEW-

軍艦じゃなくて"握り"であることに好感が持てます。

-えんがわ (180 JPY)-

-RATING- ★★★★☆

-REVIEW-

適度な身の張りと適度な脂で美味しいです。

このお店のシャリって赤舎利なんですが、旨味深いマイルドテイストでとても美味しいです(シャリが旨い！)。

ネタの鮮度が良くって、シャリとの大きさのバランスも良いです。

多分、ロボシャリを一握りして提供してると思うんだけど、いいですね。シャリ玉ロボットの技術革新が素晴らしいです。

お醤油は甘くてコク深く、辛さもしっかりしています。

閑話休題

チオアミドペプチドに関するメモです。

まずは、チオアミドの特性です。より具体的には、カウンターパートである(普通の)アミドと比較です↓

a) 安定性、活性、分子認識に係る選択性において優れてることがあり、その二次構造もまた大きく異なる。

b) 硫黄原子は酸素原子と較べて低い電子陰性と大きい半径を持つので、チオアミドペプチドの硫黄原子は、通常のアミドの酸素原子よりも弱い水素結合アクセプターとして、チオアミドの水素は強い水素ドナーとして働く。

そのため、β-turnやγ-turnといった二次構造の崩壊や安定化に影響を与える。

c) 通常、チオアミド結合の回転障壁は対応するアミド結合より高いため、ペプチドの二次構造の安定化に寄与する。

こんな感じです。

で、チオアミドの合成法なんですが、対応するアミドのチオカルボニル化するわけで、P₄S₁₀とかLawwsson's reagent、Yokoyama's reagentが使用されると言います。

恥ずかしながら、Yokoyama's reagentは初めて知りました。

-Yokoyama's reagent memo-

Improved O/S Exchange Reagents (Synthesis, 1984, 827-829.)

この論文によると、硫化水素、硫化ホウ素 (B₂S₃)、トリブロモホスフィンスルフィド (Br₃PS)、五硫化二リン (P₄S₁₀)、ローソン試薬、2,4-bis[4-phenoxyphenyl]-1,3-dithia-2,4-diphosphetane 2,4-disulfide、2,4-bis[alkylthio:-1,3-dithia-2,4-diphosphetane 2,4-disulfideがO/S交換試薬として知られているそうです(当時)。で、これらの試薬は入手性に問題があったり、危険だったり、反応条件が過酷だったりして、満足に足らないみたいです。

そして、こういったドローバックを改善した試薬がYokoyama's reagentなのです↓

R=H : 58% yield;  R=OMe : 60% yield

アミドやラクタムのチオカルボニル化、スルホキシドからスルフィドへの還元反応についてローソン試薬と収率比較していますが、Yokoyama's reagentの完勝です。

それから、カルボン酸との反応ではジチオカルボン酸のフェニルエステルがメインプロダクトになります。

Yokoyama's reagent memo 終了

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次にチオアミドユニットの導入ですが、6-nitrobenzotriazole thioamino acidを用いた方法が確立されていて、その合成法はこんな感じです↓

 Boc保護アミノ酸を4-ニトロ-1,2-phenylenediamineと縮合させた後チオカルボニル化し、分子内ジアゾ環化することで6-nitrobenzotriazole thioamino acid(活性エステル)へと誘導します。そして、この活性エステルをペプチドシーケンスに組み込んで一丁上がりです(ちなみに、こに種の活性エステルは0℃で二ヶ月は安定なようです)。 

この方法はアスパラギン酸以外の天然アミノ酸(タンパク質を構成するアミノ酸)に対して有効です。

どうしてアスパラギン酸には使えないかというと、副反応(しかも、圧倒的)が起こってしまうからなんですが、具体的にはこういうことになります(ｼｸｼｸ涙 orz.....)。↓

 あと、チオアミドペプチドでヤヴァイのがエドマン分解様(Edman degradation)の酸分解です。脱樹脂・脱保護工程は危険なので、できるだけ濃度の低いTFAで、処理時間をできるだけ短くするのが大事です。

ところでBoc(N^α-Boc)基に関していえば、AlCl₃やSnCl₄のようなマイルドなLewis酸で脱保護可能で、TFAを用いた脱保護と比較してチオアミドの酸分解を抑えられます。この場合は溶媒効果が大きく、SnCl₄を用いた脱保護ではMeCN中で反応が促進します。 

また、Bocよりも酸に弱いなBpocやDdzで保護して、"Mg(ClO₄)₂/MeCN"や"ZnCl₂/THF"みたいなよりマイルドな条件で処理すると、チオアミド結合を棄損することなく選択的にBpoc/Ddz基のみを脱保護することができるようです。この手法は極めて酸に弱いSieberやSASRINレジンを使ったSPPSに使用されるそうで、Bpoc基は50℃でMg(ClO₄)₂/MeCNで除去できるのに対し、Boc基やチオアミド結合は影響を受けません。

ちなみに、ZnCl₂/Et₂Oでペプチドの結合したレジンを処理すると、脱樹脂とBoc/OtBuの脱保護が即座に起こります。

ふーん。チオアミドペプチドは強酸条件が苦手なのね。

それでは最後に、チオアミドペプチドのSPPSの合成戦略(Scheme)をメモしてフィニッシュです↓

以上、国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチドスーパー初心者級メモでした。

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