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2019年8月18日日曜日

鈴木カップリングでベンジルアルコールつくってみました!(エーザイ)

暑いですね。夏ですね。夏といえば穴子ですね!!!
ども、穴子大好きコンキチです。先達て穴子を食べに行ったときのメモです。

-関宿屋 memo-

-ビール (中) (658 JPY)-
クラシックラガーです。

-穴子天丼 (1,512 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
お新香、お吸い物付き。
天丼からは甘いタレのいい匂い。tail noteにはお醤油の締まった香りがキリッと。穏やかな残心をが伺える。
天麩羅は薄衣でサクッとした軽やかな食感。それに対して穴子はふんわり柔らかく、それでいてダレておらず、しっとりとした可愛らしい食感。そして、穴子のお味は淡白で滋味深い旨味。この上品な天麩羅にキリッと締まった甘ダレが良く合う。
丼のご飯は粒小さめか?少し硬めに炊きあがっていて、口の中で米粒の形状をしっかりと認識できて、いい感じにキックを楽しめる。
サクッとした薄衣、ふわふわの穴子の身、そしてご飯のコントラストが実に素晴らしい。
胡瓜と大根のお新香は浅めの糠漬けでfresh感rich。お吸い物は上品な仕上がり。

-穴子白焼 (972 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
甘く味付けされたお醤油と本山葵、檸檬が添えられて提供される。
皮から立ち昇る穴子独特の香ばしいfishy falavorが最高に食欲を掻き立てる。身の硬さは良い按配でとっても心地よい。
薬味の山葵と白焼きの相性は鉄板。少し塩気が欲しくなったら、ほんのちょっとだけお醤油をつけていただくのが良い。それから、お醤油に檸檬を絞るとmild tasteになっていいと思う(これオススメ)。
焼きあがるのに15分程度かかるので、注文は計画的に。


閑話休題


突然ですが、先日、あのノーベル賞反応である鈴木カップリングを使ってベンジルアルコール誘導体を合成するという論文を読んだんですが、ボク的にスマッシュヒットな感じで面白かったので、ちょっと古いんですが、メモしてみます↓

Palladium-Catalyzed Direct Hydroxymethylation of Aromatic Halides and Triflates with Potassium Acetoxymethyltrifluoroborate
Org. Lett., 2012, 14, 1278-1281.

エーザイの報告です。

アリールハライドをヒドロキシメチル化するお話です。
古典的な方法としては、

(i) 金属-ハロゲン交換反応でメタル化して、ホルムアルデヒド(等価体)と反応させる
(ii) ビニル基を導入した後、酸化的に開裂させる
(iii) COガスと反応させてカルボニル化した後、還元する
(iv) acyloxymethylzinc iodidesを使ったヒドロキシメチル化

などが挙げられますが、これらの方法には幾つかの制限があって、出発物質が強塩基性条件下で安定でなければなかったり、多段階合成であったり、(そのままだけど)COガスを使わなければいけなかったりします(イントロまる写しです)。

で、何か他にいい方法ないの?ってことで紹介されているのがこちら↓

Migita et al., Chem . Lett., 1985, 997.

この反応はマイルドな反応条件で、COガスを必要とせず、ヒドロキシメチル基を直接導入できるのがいいところで、幾つかの天然物合成にも用いられています(K. C. Nicolaou et al., 2010; L. Shen et al., 2008; D. R. Williams et al., 2003; I. A. Zanze et al., 2004; N. Yasuda et al., 1999)。しかしながら、

• 電子吸引性置換基を有する臭化アリールには適用できない。
• 塩化アリールや塩化ヘテロアリールへの適用例は数例のみ。
• やっぱ有機スズは毒性あるよね。

といいったマイナスポイントがあり、オルタナティブな合成法の開発が求められるわけです。

で、著者等が取り組んだのは、trifluoroborateを使って鈴木-宮浦カップリングすることでone-carbonユニットを導入するという戦略で、2005年にacyloxymethyltrifluoroboratesを用いたハロゲン化アリールの直接的ヒドロキシメチル化を開発に成功しましたが、幾つかのケースで低収率でした(WO2006098270)。
WO2006098270

ということで、より一般性の高いヒドロキシメチル化へとインプルーブメントしたのがThis Workです。具体的にはacyloxymethyltrifluoroborateをpivalateからaceatteに変え、Pd触媒、ホスフィン配位子、塩基などのスクリーニングをして最適化したのがこちらです↓


そして、基質一般性↓

流石鈴木カップリング、いい感じです。あと、ちょっと興味深いなと思ったのが、臭化物より塩化物の方が収率がいいんですよね(Brは反応性高すぎなの?)。

そして気になるClとOTfの反応性(選択性)↓


やっぱ、トリフラートの方が反応性高いです。

因みに、メシラートやトシラートでもイケイケ❤️


この反応、かなり使えそうじゃないっスか?

クロスカップリング界きっての堅牢な反応である鈴木カップリングのチョイスと、one-carbonユニット導入のための試薬のデザインがイケテてるとボクは思いました。

それから、

One more thing

なんですが、

この反応で使用される主だった試薬は全て(ボクの大好きな)TCIから入手できるんです!




どうですかみなさん、夏休みが終わったらTCIに試薬を発注して鈴木カップリングでベンジルアルコール誘導体をつくってみたくなりませんか?

あと二週間くらい夏休みが続いて欲しいと思う、二流大出のテクニシャン(研究補助員)のヒドロキシメチル化メモでした。



2019年8月17日土曜日

孤独のグルメ聖地巡礼 in 根津:最高にアットホームな居酒屋なんです。

ども、孤独のグルメ大好き少年中年のコンキチです。

時間や社会に囚われず、幸福に空腹を満たすために、寒い時季に根津にとりのにこみを食べに行ったときのメモです。

伺ったお店は、孤独のグルメ Season 1の第11話に登場した居酒屋「すみれ」です。五朗さん曰く「ざっかけない店」。


ドラマで五郎さん (松重さん)が食べた【五郎'sセレクション】は、とりのにこみ、鯖のサンドイッチ(裏メニュー)、特辛カレーライス。

原作者の久住さんが食べたのはカレーライス (600 JPY)。 で、ボクが味わったのは以下の通りです↓

-お通し (300 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
厚揚げ、椎茸、昆布、浅利の煮物(ですかね)。しっかりしたボリューム。比較的薄味でのノスタルジックな味で美味しい。





-にごり酒 ぬくだ丸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
メニューには"ぬくだ丸"って書いてあるけど、出羽鶴ぬぐだ丸なんじゃないかと思う。
原料米:めんこいな
精米歩合:75%
アルコール度数:17.0-17.9%
日本酒度:-1.6
酸度:1.8
教科書のようなにごり酒で美味しいです。
(写真はピンボケ)

-とりのにこみ (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
鶏皮の味噌煮込み。鶏皮、お豆腐、こんにゃくの煮込み。
まず、お出汁のいい匂い。味噌っぽさは余り感じない。優しい滋味深さのある薄味お出汁rich。
ワイルドに切り出された鶏皮は臭みは全くなくって、プリュンプリュンでとっても柔らかく、味もしっかり染み込んでいる(薄味)。薬味の葱との相性もバッチリ。
東京五大煮込みの一角に推したい味。

-大関 (お燗) 1合 (400 JPY)-
大関です。

-おしんこ (450 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
5種類の漬物でバリエーションに富み、量もしっかりある。素朴な味で普通に旨いよ。胡瓜の浅漬けと大根は薄味。

-焼酎 麦 シークァーサー ソーダ (400 JPY)-
フレッシュ!

ディープな雰囲気いっぱいの裏路地に佇むL字型カウンターに11席のお店。常連が多いようです。そして、お嬢(若女将のこと。お嬢と呼ばれているらしいです)は愛嬌120%。常連さん達はお嬢(といってもオレより明らかに年配)と話しが進む進む。そして、はじめての客(ボク)にも百点満点の笑顔で優しく接客してくれるお嬢にボクは惚れました。このお店、アットホーム感半端ないって!!!
寒くなったら暖まりに行きたいお店です。


2019年8月16日金曜日

T3P:二つの機能を持つ試薬

大好きな浅草で一杯やったときのメモです。

ニュー浅草memo

-ビール大 (600 JPY)-
黒ラベルね。

-肉どうふ (490 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
あっさりした優しい味付け。豆腐は木綿。味付けはあっさりめだけど薄さは感じず、お豆腐を美味しくいただける。お肉は(多分)豚はらで脂がスープにふんだんに染み出してい旨い。あと、玉葱が載ってるんだけど、しっかりと煮込まれていてとっても甘い。スープにも玉葱由来と思われる優しい甘さが染みて良い。

-しめさば (500 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
これはかなり旨いしめさば。何も付けずそのまま食べてとても旨い。身が軟らかくfreshで、五臓六腑に旨味が染み渡る。柔らかく香るお酢の香味だけで味付けは十分。
お醤油を付けてさらによし!
薬味は粉ワサビとレモン。こちらはアクセントにお好みで。

-やみつきネギサラダ (420 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
青葱と白葱の二種類の葱のサラダ。
青葱はとての柔らかく、白葱は柔らかさの中に程よいシャッキリ感がある。
胡麻油と塩ダレのドレシングが葱とBest Match!


閑話休題


みなさ〜ん、T3Pって知ってますかぁ〜?
STAR WARSに出てくるロボットじゃありませんよ(C-3POな)。ハイ、含リンの環状有機化合物です↓
(n-propanephosphonic acid anhydride)

メイン用途はペプチド合成の縮合剤で、プロセス指向のグリーンな縮合剤として認知されていると思います。安価かつ低毒性に加えて、試薬由来の分解物が水のワークアップでサクッと除去できるのでプロセス向きということです。で、今回のメモは、T3Pが脱水縮合ユースの他にベックマン転位ユースでも優れた活性を示すというお話です。

因みに、T3Pはこのブログでもジャブ程度に登場しています。
see https://researcher-station.blogspot.com/2019/01/comuthe-perfect-reaction-media.html

では、本題です↓

個人的に、T3Pの縮合剤ユースを謳った論文で印象的なのがPfizerのこの報告です↓

General and Scalable Amide Bond Formation with Epimerization-Prone Substrate Using T3P and Pyridine
Org. Lett., 2011, 13, 5048-5051.


著者らは化合物1のマルチキログラムに対応した堅牢な製造プロセスを構築する必要に迫られました。当初のメディシナル・ルートは酸クロ法による2 step procesureで、マルチグラムスケールでは有効だったのですが、スケール・アップすると収率・光学純度の面で問題があったそうです(低下ってことなんだろうと思います)。で、種々の縮合剤を用いていろいろと脱水縮合を検討した結果がこちら↓


entries 1-14はT3P以外の縮合剤を用いた検討結果で、DCC (entries 2-3)とHATU (entry 10)の結果が良好ですが、

DCC→副生するdicyclohexylureaをカラム精製なしで分離するのが困難。毒性や皮膚感作性の問題も。
HATU→高額。バイプロの分離がカラム精製なしでは困難。

といった理由からプロセス向きではないということで、T3Pを縮合剤に用いた検討を実施しました(entries 15-26)。

T3Pは、

a) T3P由来の副生成物は水溶性で、分離が容易。カスの分離にカラム精製不要。
b) 種々の溶媒の50%溶液として市販されていて、取り扱いが容易。
c) そこそこお手頃プライス。
d) 長期保存オッケー。
e) 低毒性
f) 衝撃感度もなし。

と非常にプロセス向きの試薬だからです。

ということでT3Pを使った反応条件を詰めていったところ、"T3P, pyridine, 0˚C"がoptimal (entry 26)ということが分かりました。そして、この条件を用いたグラム(10 g)〜キログラムス(15 kg)ケールでの反応結果はこちら↓

最終的には、20 kg超スケールでの企業化に成功しています。

軽く基質一般性です↓
(原料のカルボン酸は98:2 er)

押し並べて高収率で高い光学純度です。求核性が低いアニリンでもしっかり反応が進行し、塩基性が高いイソプロピルアミンでもラセミ化がかなり抑制されます。

あと、他のカルボン酸を使った例↓



ボクは縮合剤ユースでT3Pを使ったことはないんだけど、このPfizerの論文読んだ限りでは、

(縮合剤としての)T3P、かなり好感触じゃね?

という感想を持ちました。


さて話は変わって、今回読んだもう一つのT3Pの論文はこちら↓

An efficient catalytic method for the Beckmann rearrangement of ketoximes to amides and aldoximes to nitriles by propylphosphonoic anhydride (T3P®️)
Tetrahedron Lett.201152, 1074-1077.

T3Pがベックマン転位にも凄く有用というお話です。

まず、ケトキシムのベックマン転位です↓


押し並べていろんな溶媒で反応が進行しますが、中でも良好なのがDMFとTHFです。

電子状態の反応に及ぼす影響です↓


電子リッチな基質で反応が速く、電子吸引基を有する基質で反応が遅いですが、反応時間をそれなりに長くしてあげれば押し並べて高収率です。

基質一般性も押し並べて良好で、様々な官能基を有する種々の芳香族、ヘテロアロマティック、脂肪族ケトンが高収率で対応するアミドへと変換されます(新たに14 examples, 84-95% yield)。

次にアルドキシムのベックマン転位です↓

14 examples, 87-99% yield.

こちらも芳香族、ヘテロアロマティック、脂肪族アルデヒドと押し並べて高収率!
パワフルです。触媒量のT3Pの使用で反応がしっかり進行するところとも地味に素敵と思います(理論的には触媒反応なんだけど、触媒量の使用では上手くいかない試薬も多いようです)。さらに、AcOEt溶媒で反応が十分に進行する基質であれば、ワークアップがかなり楽です。ボクは、脱水縮合ユースでT3Pを使ったことはないんだけど、ベックマン転位ユースで一度だけ使ったことがありますが、なかなかいいヤツでした。

最後にベックマンの推定反応機構です↓



ボクが浅学なだけかもだけど、ボクの周囲でT3Pの使用例って殆どきいたことがないです。脱水縮合にしてもベックマン転位にしても非常に古典的な反応で、様々な試薬が報告されていて、レガシーっていうものがあるからかもしれません(例えば、脱水縮合だったらHATU最強伝説とか)。

過去のレガシーコストに捉われることなく、二つの機能を持つ

T3Pを推していきたい

と思う、二流大出のテクニシャン(研究補助員)のメモでした。



2019年8月4日日曜日

BEER INDEX TABLEつくってみました。

先日、神保町にある居酒屋に行ったときのメモです↓

-兵六 memo-

-お通し-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
大根と胡瓜の白胡麻の酢和え。
絶妙に旨いです。やんわり効いた酢の加減が最高。細く千切りにされた大根の瑞々しさと少ししんなりした食感がいい感じ。




-ビール (800 JPY+tax)-
-REVIEW-
サッポロラガー(赤星)の大瓶です。

-青とうがらし豆腐 (500 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
"青さ"を感じさせる匂いと鰹節の香り。青とうがらし、葱、鰹節、醤油のミックスが手作り感richな絹豆腐に載っている。青とうがらしの独特の辛さ(青い辛さ)がお豆腐に映える。けっこう辛くて、辛さが尾を引きます(フィニッシュの余韻が長い)。


-炒豆腐(チャードウフ) (600 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
具材はキャベツ、豚肉、絹豆腐、玉葱。
汁由来の柔らかさのある優しい甘い香りと、キャベツの輪郭のくっきりした若々しい匂いが心を浮き立たせる。
豚肉はクリーンな味。玉葱は保水率が高く、最高にfreshで甘い!そして、角の立ったお豆腐が素敵。
絶妙の按配の味付け。

-さつま無双 (700 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
そこそこ大きめの薬缶でやんわり温めた芋焼酎を升で計って漏斗で徳利に入れる。添えられた小さいな薬缶には白湯が入っている。で、好みの分量の焼酎と白湯をぐい呑で合わせて呑む濃度可変のお湯割スタイル。
やんわりと温められた芋焼酎は芋のいい香りが立っている。
濃度可変が面白くって、ボク的には濃度高め(要は濃いめ)が好き。舌の上で滑るような好ましいoilyさがいい感じ。
あと、お湯割は冷めてくると苦くなる(温度低下が敵)。
それから、ぬるくなった白湯は新しもの(熱いもの)に交換してもらえます。

-三色だしまき玉子 (550 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
三種類の出汁巻玉子。左から、
一つ目(左)は、しゃわわな食感(独自の表現ですみません。玉子のソリッドなような軟らかいような、優しい皺のような感触を舌に覚える食感です)。韮が入っていて、玉子のプレーンな味(韮が入っているけどプレーンtaste)とのコンボと玉子のいい匂いは嬉しくなる。
二つ目(真ん中)は、ほんのり甘い匂いがして、そこはかとない甘さと優しい焦げフレーバーが素敵!出汁の香味が深く、デザートチックな味わい。
三つ目(右)は、(一つ目と似た)しゃわわな食感で、韮に加えて煮穴子が入っていてrichな味わい(相対的の一つ目はシンプルでより玉子ダイレクトな味わい)。お出汁がとっても上品ふぁわぁ。

-あかかぶ漬 (380 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
やんわりと甘酸っぱい香味と、大好きな蕪特有の土臭い香味が旨いわ。甘酸っぱさはベタついておらず、fresh & juicy!!!とっても瑞々しいです!




マスターは、8歳から10歳の間、スペインに住んでいたそうで、スペイン語はペラペラなんだとか。

カウンター席は12(程度)。テーブル席は4人掛け✖︎2です。クーラーは基本30℃以上でオンのようです(湿度にもよる)。


閑話休題


ども、ビール大好きコンキチです。特に、勤労後に居酒屋(飲食店)で呑む瓶ビールが最高です(缶ビールより瓶ビールの方が美味いからね)。
ところで、店によってビールの値段って大きく異なりますよね、同銘柄同容量のものでも。瓶ビールってのは居酒屋(飲食店)メニューの中でも高度に規格化されていて、基本同一銘柄同一価格で販売されていいのではと思いますが、実際は全くそんなことありません。小売店の販売価格との差が二倍以上ある場合もあります。ボクの素人考えによれば、アルコール飲料は労せず利鞘を稼げるオイシイ商品と思っています(要はボリやすいっていうことです)。

余談だけど、日本酒には「正一合」という言葉があります。これは、「正一合」はしっかり180 ml入ってるけど、単に「一合」の表示だと八勺(=144 ml)の可能性があるということらしいです。なので、「一合」表記の店に入ると、「なになに?ボル気満々なの?」っていうダークサイドな気持ちで一杯になってしまいます。

話を元に戻すと、グラス、ジョッキ、徳利、デキャンタ、コップといった容器に移し替えられたお酒や、チュウハイやカクテル系の割りモノは、銘柄や量が曖昧でそれらの価格が適正であるかどうかを計り知ることが難しく、はっきり言ってぼったくりチャンスです。これは料理に関しても同じことが言えます。
一方、瓶ビールは高度に規格化されていることに加えて、殆どの居酒屋(飲食店)でラインアップされていて、店舗間で割高割安度を比較可能です。

ということで、2017年以降に呑みに行ったお店(東京主体)で用意されていた瓶ビールを基にBEER INDEXテーブルをつくってみました(一応、SARテーブルの模倣です)。BEER INDEXと言っても難しいことは一切なくって、ビール1 ml当たりの税込価格(JPY/ml)で、値が小さいほどお得です。瓶ビールが割高(割安)なら、他の商品(要は料理)も割高(割安)かもしれず、居酒屋(飲食店)の良心度(ボッタクリ度)を測るツールとなるかもです。ハイ、BEER INDEXです↓

(間違ってたら、ごめんなさい)

マニアックなビールを除いた日本の四大メーカーの淡色ラガーでBEER INDEXを比較すると、ほていちゃん(上野, 赤星の大瓶が410円)とたきおか(上野, スーパードライの大瓶が410円)の0.6がずば抜けて割安です。逆に割高なのが兵六(神保町, 赤星の大瓶が860円)と岩手屋本店(湯島, 赤星の中瓶が680円)の1.4で、実にほていちゃんやたきおかの二倍以上の高値で販売されています。

確かに兵六や岩手屋本店のプライシングは割高としか言いようがない気がしますが、供される料理は素晴らしく(安くはない)、雰囲気のいい店で(これはポイント高い)、また行きたいと思う店です(できれば週一で行きたい)。なので、雰囲気を楽しみつつ美味しい料理を食べながらのお酒といったサービスを考えれば、割高な瓶ビールの価格は必ずしも納得できないものではないです(トータル・コーディネートなのね)。

それから、蕎麦屋のお酒もけっこう高めですが、吟八亭 やざ和(亀有, ヱビスの中瓶が700円)ではビールのお供に絶品のあげそば付きで、それを考慮するとお得感が高いと思います(Tableには載ってないけど、「神田まつや」や「かんだやぶそば」では練り味噌が付いてきます。そして、練り味噌が絶品なの)。

そうは言っても、「サービス云々よりも結局は金目の話でしょっ」ていう考えも一つの正しさと思います。飲食代の総額に占める酒類の金額の割合はデカいですし、やっぱり価格の絶対値が小さいことに越したことはないです。ビールが安くて料理も雰囲気も及第点以上であれば、それは一つの正義なんだろうと思います。

ということで(スーパードライが嫌いなあまり好きでないボクの個人的な)結論は、

赤星の大瓶が410円の
ほていちゃんは神!!!

です。

参考までに、お酒通販サイトのカクヤスの非プレミアムの淡色ラガーの販売価格(税込)は大瓶で352円、中瓶で298円です。個人的には酒類のプラシングは小売店の小売価格の二倍までだったら良心的と思いっているので、BEER INDEX 1.1以下だったら安い方なんじゃないかと思っています。

以上、休肝日は健康診断と人間ドックの前日のみという、ビール大好きな二流大出のテクニシャン(研究補助員)の瓶ビールメモでした。

あと、兵六の"青とうがらし豆腐"が美味すぎたので、自分も模倣しまくっています。辛いもの好きな人は、是非!!!