とある化学の超ガテン系

実験嫌いの実験化学者が綴る企業の研究員の日常 (このブログはMac OS Xに最適化されています)




Tuesday, November 25, 2014

カップリングでニトリルつっこんでみました (田辺三菱製薬)

今年のまだ寒い時期(増税前)に久しぶりに上野藪そばに行ったんですが、鉄板の旨さでした。そのときのメモです↓

-上野藪そば総本店メモ-

-きつねそば (850 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
蕎麦はかなり細い。大分柔らかくなっているが、心地よい食感が残っていて、噛のが楽しい。雑味がなく根底にひそんだ力強いbodyを感じる蕎麦。
ツユは全体的に少し辛めの締まった味で、酸味が特徴的。といって、濃いわけではなく、むしろ薄めと思うんだけど、味が足りてないわけではく、蕎麦にmatchした上品なツユと思った。
具にはお揚げと葱が浮かんでいる。油揚げは薄く、oilyさを感じさせない上品かつ充分な旨味のあるお揚げに仕上がっている。そして、葱がとても旨い。心地よい甘味がたまらない。温蕎麦の一つの完成形なんだろうと思いました。

-揚げぎんなん (690 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
表面がやんわりoily。肉厚で凄くジューシーなプリップリな銀杏で、ホクホクする。かかっている粗めの塩がまた旨い。fresh, juicyで滋味深い味。絶品の域と思いました。

-ヱビス中瓶 (650 JPY)-


何度行っても良い店です。


閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Practical and Scalable Synthesis of a Benzonitrile Derivative via Palladium-Catalyzed Cyanation with Potassium Ferrocyanide
Org. Process Res. Dev., 2014, 18, 693-698.

田辺三菱製薬のプロセス改善の報告です。

まずはじめに、下に示すようなベンゾニトリル誘導体のメディシナル •ルートを開発しました↓


そして著者らは、このメディシナル •ルートに対して、二つのドローバックがあると指摘します。

一つ目は臭化アリールからニトリルに誘導するまでのステップ数の多さで、二つ目は、極低温条件です。これらの問題点を改善するために、著者らは臭化アリールの1段階でのシアノ化を試みます。で、最初に試した条件はこちら(Weissman's conditions)↓


"CN"ソースであるK4[Fe(CN)6]は安価で、食品添加物としても使用されている無毒な物質で、 全てのシアニドが反応に関与するようです。要は、いいヤツです。それにも関わらず、製造スケール(企業化)での報告が僅かしかないのは、シアニドは潜在的な触媒毒であるため、一般的にシアニド源を溶かさない反応条件が求められ、これがスケールアップを難しくしているそうです。

あと、上記schemeの条件で反応を行うと、88-100%コンバージョンで、ホモカップル体が最大0.53 area%副生して、これの除去が困難だそうです。ついでに、XPhosは特許で保護されています。

ということで、クロス•カップリングによるシアノ化の条件検討を進めていきます。

その結果↓

a) スクリーニングの結果、リガンドはP(o-tol)3がベスト
b) DMAc-toluene混合溶媒。
触媒の失活は、高濃度の"CN"ソースの存在下、Pd(0)が酸化されて[ArPd(CN)3]-, [HPd(CN)3]-, [Pd(CN)4]2-といった不活性種の形成によってもたらされると考えられる。また、"CN"ソースにK4[Fe(CN)6]を用いた反応で、Pd(CN)4]2-がゆっくりと形成するという報告があります(J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 8527.)。貧溶媒にトルエンを用いることで、"CN"ソースの濃度を低減を試みた。トルエンの効果は明確ではないが、期待通りに働いた。また、トルエンrefluxは溶存酸素の脱気効果が期待できるかもしれない(Org. Process Res. Dev., 2014, 18, 246-256.)。
c) K4[Fe(CN)6]•H2Oの物質移動が律速
d) 溶存酸素の影響によって再現性が低下
e) magnetic stirringによるK4[Fe(CN)6]•H2Oのすりつぶし効果が顕著。市販品を砕いてimpeller stiringで反応を行っても効果なし。43 vol% PhMe in DMAc中では、100% DMAcより粒径が大きい。overhead stirringで<43 vol% PhMe in DMAcであれば、K4[Fe(CN)6]•H2Oの粒径の大きさに問題なさそう

といったことが分かってきました。

で、最適条件です↓
160 kgスケールに量上げしても、トルエン-DMAc混合溶媒の組成を調整することで、満足いく収率と純度に仕上げることに成功しました。

めでたしめでたしと言いたいところですが、ボク的には微妙な気持ちもします。確かにステップ•エコノミーは非常に優れていると思いますが、クロス•カップリングでシアノ基を導入する反応は、少なくともこの基質に関しては、ちょっと気難しい反応のような気もします。

メディシナル•ルートのn-BuLiを使った極低温反応は、教科書的にはマイルドなコンディションで実行できるGrignard試薬に置き換えることが可能なはずです。一瞬、モルホリンユニットを持つ基質ではGrignard試薬の調製が難しいのかなとも思いましたが、下記Grignard試薬が市販されているので、問題はなさそうです。


クロス•カップリングでシアノ基導入はチャレンジングな試みで、それを制したのは素晴らしいと思うけど、オレだったら、きっとGrignard試薬を使うと思います(原価計算したわけじゃないから、なんともいえないけど)。でも、サンプルワークでは積極的に使ってみたいかな

以上、二流大出のテクニシャン(研究補助員)のメモでした。




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