とある化学の超ガテン系: 7月 2018

2018年7月29日日曜日

流行ってるぜ〜、パラダサイクル (4)：ULTIMATEなのか? G4 Precatalyst

入谷の古民家カフェでランチしたときのメモです(古民家リノベーションの飲食店って流行ってるよね)。

-iriya plus cafe-

-コーヒー | Coffee (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
Hot Coffeeをセレクト。東ティモール産のオーガニック、フェアトレード、プレミアムグレードのコーヒー豆で淹れたコーヒー。
とっても上品に淹れてあると思う。糖蜜を想起させる香り、樹液を想わせる酸味。マイルドなchemical flavor、心地よいroast感。全体的にシックな口当たり。気に入りました。
パンケーキや食事と一緒に注文するとドリンクセットになって「-50円」。

-エッグルスコ (数量限定) | Egg Rothko (1,180 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
自家製天然酵母のブリオッシュパンに卵を落とし、3種類のとろけるチーズをたっぷりのせてこんがり焼き上げた一品。ピクルス、サラダ付き。
滅茶苦茶旨い！！！パンをナイフで割くと、卵の黄身がトロッと流れてくる。これをとろけるチーズがふんだんに載せられたパンで掬って口の中に放り込むと、旨さがスパークする。パン自体がとっても美味しい。もっちりした食感で、外縁のミミはカリッとしていて凄く香ばしい。トマトのソースをGood Taste！
あと、酸味の効いた自家製ピクルスが美味。

-ミニボトルワイン (白 250 ml) | Mini Bottle of Wine (White) (800 JPY)-
-RATING- ★★★☆☆
-REVIEW-
シャルドネの品種モノワイン("Just CHARDONNAY by Paul Sapin"って書いてあった)。南仏ラングドックルーション地方のシャルドネ種を100%使用。
香りがとても良いです。拡散性のマスカット様の甘い香りが鮮烈。酸味が効いていてすっきりした味。普通に美味しい。

古民家をリノベーションした店内はとてもオシャレで居心地がいいです。店の正面の古民家調の窓(扉)に嵌められているガラスは大きく、店内からの見晴らしが気持ちいいです。近所にあったら、毎日通いたいお店と思いました。

閑話休題

今回は、Buchwald's latest palladacycle precatalystであり、Pd G3を超えさらなる高みを目指したPd G4についてメモするこにしましょう。

ということでこの論文のメモです↓

N-Substituted 2-Aminobiphenylpalladium Methanesulfonate Precatalysts and Their Use in C-C and C-N Cross Couplings
J. Org. Chem., 2014, 79, 4161-4166.

Pd G3 precatalystの活性化モードは、脱プロトン化を経てPd-amido錯体の還元的脱離によって、活性種であるLPd(0)、カルバゾール、メタンスルホン酸塩を与えます。

Pd G3 precatalystは非常にパワフルな触媒前駆体ですが、Buchwald教授は次の欠点を指摘しています。

(1) 活性化過程で生じるカルバゾールが原料(Ar-X)と反応してしまう(原料を無駄に消費してしまう。後処理/精製を複雑化させる可能性。)。

(2) 潜在的健康リスクのあるNH₂-アミノビフェニルのトレース量の医薬品への残留が懸念される。

こうした欠点を克服するためにはN-アルキル化かN-アリール化すればいんじゃね？

っていうことで、Pd G3のN-置換体を合成してその活性を確認するのが本報のお題です。

早速ですが、合成法はこんな感じ↓

palladium dimerの合成は30 mmolスケールでの実績ありです。

そして、問題のLigandを組み込んだprecatalystですが、tBuBrettPhos, RockPhos, AdBrettPhosを組み込むことは出来ず、Pd G3と比較して嵩高い配位子の導入は困難となっています(Pd G2よりはいけてる)。

そしてさらに問題のNew Precatalystsの活性を鈴木-宮浦カップリングとBuchwald-Hartwigクロスカップリングで確認したのかこちら↓

Suzuki-Miyaura Coupling

Buchwald-Hartwig Cross-Coupling

R=Me, Phの両者とも低loadingでしっかり反応が進行します。

Pd G3の比較という点では、4-chloroanisoleとアニリンのBuchwald-Hartwigクロスカップリングだけが同じ条件で反応を行なってると思います。Pd G3は97% yieldかな。まあ、ボチボチといったところでしょうか。

ハイ、ということでPd G4 (R=Me)です↓

そして、まとめです↓

クロスカップリングをやり込んでるわけじゃないから良く分かんないけど、とりあえずXPhos Pd G3がファーストチョイスなん？

あと、オレはアルドの回し者じゃないけど、ラインナップ(ポートフォリオ)はコレが見やすいです↓

https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/SAJ/Brochure/1/saj1975.pdf

https://www.sigmaaldrich.com/japan/chemistry/chemical-synthesis/technology-spotlights/buchwald-guide.html

それから、不勉強だったんだけど、Buchwaldリガンドってこんな具合にデザインされてたんですね↓

ベンゼン環→P原子の酸素酸化を防ぎ、還元的脱離を加速する

R→電子豊富な置換基により酸化的付加を加速する

R¹→置換基により還元的脱離を促進する

R²→シクロメタル化を防ぐことで触媒を安定化し、LPd(0)の生成を促進する

R³→H原子以外の場合は、合成上の理由で導入されることが多い

以上、実はpalladacycle precatalystもBuchwaldリガンドもまだ使ったことのない二流大出のテクニシャン(研究補助員)のパラダサイクルメモでした。

2018年7月8日日曜日

流行ってるぜ〜、パラダサイクル (3)：そしてG3へ

北千住の路地裏の洋食屋さんでランチしたときのメモです。

-わかば堂 memo-

-国産牛肉赤ワイン煮 (1,150 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
サラダ、スープ、ライス、セットドリンク付き。スープは濃いめのコンソメベースか？ソーセージ輪切り、ニンジンみじん切りなどが入っている(ニンジンのみじん切りの軟らかい食感が良い)。メインの赤ワイン煮の肉は僅かに獣臭がして食欲をそそる。肉質は軟らかく、繊維がハラハラと解けていく。弾力も楽しい。味付けは薄めで、僅かに渋みも感じる(ソース由来か)。肉の旨味を存分に味わえる。ドリンクはエスプレッソをチョイス。苦味走った深い味が良い。

-ランチスパークリングワイン (350 JPY)-
-RATING- ★★★☆☆
-REVIEW-
やんわり甘く、締まった感じで、梅酒likeなtaste。悪くない。サッポロの樽詰スパークリングワインポールスターか？

ホントに隠れ家的な立地と佇まいのお店。落ち着いたシックな雰囲気を醸し出している。スタッフは全員女性で、お客も女性客が圧倒的。フェミニン感がいっぱいで入りにくいけど、また行きたいお店。

閑話休題

今回はPd G3に関するお話で、Buchwald教授のPd触媒デザインの総論的な論文である

Design and preparation of new palladium precatalysts for C-C and C-N cross-coupling reactions
Chem. Sci., 2013, 4, 916-920.

を中心にメモしていきます。

パラジウムが触媒するカップリング反応には、ホスフィンが配位した0価のパラジウムを効率的に発生させることが重要となります。一番直線的な考えとしては、売ってる"Pd(0)ソースを使う"ですが、容易に入手可能な市販のPd(0)ソースの問題点には次のようなものがあります↓

a) Pd₂(dba)₃やPd(PPh₃)₄のような市販のPd(0)ソースは、望みの反応を阻害する配位子を含んでいる(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 5176-5185.)。

b) 市販のPd₂(dba)₃は純度が一定でない (Organometallics, 2012, 31, 2302-2309.; http://chemistry4410.seesaa.net/article/261041452.html)

こういった問題を回避するために、Pd(OAc)₂やPdCl₂といったPd(II)ソースを使用することが考えられます。その場合、系内でPd(II)→Pd(0)へと還元しなければなりませんが、このパラジウムの還元が不十分であることがしばしばです。

近年、上述したようなパラジウム触媒の活性化に起因する問題を解決するために、簡単に活性化可能なprecatalystが開発されていて、pyridinestabilized precatalyst (PEPPSI)、ligated allylpalladiumchloride precatalyst、mine-derived precatalyst、palladacycle-based precatalystが報告されています。そして、本報のお題は(当然)パラダサイクルprecatalystです。

Buchwald教授はパラダサイクルprecatalystとして、これまでにPd G1 precatalystとPd G2 precatalystを開発してきました。そして、MITの化学者やMerckのプロセスチームが数多くの成功を獲得してきたそうですが、次にような欠点に苦しめられてもいたとのことです。

Drawbacks of Pd G1
Pd G1 precatalysは、そのオリジナルの合成には3段階を要しSchlenkを使用しなければならず、不安定な中間体を経由しなければなりません。

J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6686-6687.

なんでSchlenk使わなきゃいけないかはよく分かんないけど、MeLiを使うのは憂鬱になるよね。

Vicente等がPd(OAc)₂から出発する別法を報告していますが、トリフルオロメタンスルホン酸を使用し、イオン交換のステップが入ることが問題の(面倒な？)ようです(Organometallics, 2011, 30, 4624-4631.; Comments Inorg. Chem., 2007, 28, 39-72.; Organometallics, 2003, 22, 5513-5517.)。

Drawbacks of Pd G2

Pd G2の欠点は分かりやすくって、

(1) tBuXPhos, BrettPhosといった嵩高い配位子の錯体は調製できない。

(2) 溶液状態ではあまり安定ではない

です。

そして、これらのPd G1とPd G2に係る欠点を克服すべくBuchwald教授が開発したのがPd G3 Precatalystです。

Pd G2の"Cl"を非配位性かつより電子吸引性の"OMs"に置き換えることで、Pd(II)中心周りの立体障害を軽減し、より電子不足にしてPd G2よりも広範囲の配位子との錯体を調製することが可能になりました。勿論、tBuXPhosやBrettPhosも適用できます。

しかも、μ-OMsダイマーは400 gスケールでの合成実績があります(この論文が出た時点で)。さらに、μ-OMsダイマーと配位子からin situでprecatalystを調製して反応に用いることもできます(15-45 min位でprecatalystが調製できる。これはスクリーニングに便利)。

¹H NMRの測定結果からPd G2と比較してPd G3のPd中心が電子不足であることが示唆され、単結晶X線結晶構造解析の結果からPd G2のクロリドアニオンが解離していないのに対してPd G3のメシラートアニオンは解離していることが分かり、Buchwald教授の目論見が見事例証されています。

それでは、Pd G3の触媒活性の凄さをみていきましょう↓

まずは、鈴木-宮浦カップリングです。