2022年8月15日月曜日

スーパー初心者のためのオリゴ核酸合成入門 (不純物編) (1)：微量不純物の世界へようこそ〜トリクロロアルデヒド反応物

ども、居酒屋大好きコンキチです。
コロナ禍となってからはほぼほぼ居酒屋に行ってないので、プレコロナの優しい時代に呑みに行った居酒屋を懐かしんだメモを書きます。

あの吉田類も訪れた池袋の居酒屋のメモです。

-千登利 memo (visited Apr. 2019.)-
住所：豊島区西池袋1-37-15 西形ビル 1F 

-熱燗 (370 JPYじゃないかと思う)- 
多分、大平山か両関だと思う。 

-牛肉豆腐 (590 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
長年継ぎ足し続けてきたためだろうか、濃い色の煮汁。醤油ベースの複雑な味わいに仕上がっている。煮汁の色とは裏腹に、甘辛味の濃度は良い塩梅。長時間加熱されたことによって生じたんじゃないかと思われる硬い味も少々感じる(悪くない)。
お豆腐は芯まで色が浸透するほどしっかり煮込まれている。なんでも「牛のカイラ肉を醤油味でじっくり煮込んだ汁が木綿豆腐に染み渡っている」んだとか。ホント、煮汁ががっつり染み込んだお豆腐は最高のご馳走です。 
牛肉は複数部位が入っていて、軟らかく煮込まれている。”フワ(肺)”っぽいのも入っていて、 満足の一皿でした。 

-ビール 大 (650 JPY)- 
赤星を指定して注文。何も言わないと黒ラベルになるみたい。 

-レバー(やきとん) (160 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
やきとんは塩かタレを選べる。で、塩をセレクト。 表面はパリッと、中ほどはレア感リッチ、そして芯部はパテのような食感の三重奏が素晴らしい。
軽く振ってある塩・胡椒が良い塩梅。特にに胡椒が絶妙。

-ハツ(やきとん) (160 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
塩をセレクト。塩振りもそうだけど、ホント胡椒の加減が絶妙。弾力に富んだフレッシュな食感。ハツ独特の躍動感のある味がとっても美味しい。 

-つくね (160 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
こちらも胡椒の加減が素晴らしい。外側はとっても香ばしくって、サクッとした軽やかな食感。内側は、かすかにねっとりした軟らかい感触で、ほんのりと自然な甘味を纏っている。この甘味を塩と胡椒が引き立てている。内側は良く摺るられている。 

女将は西形 元美さん。

カウンターは木曽檜の一枚板で8百万。
天上は杉板。 
壁は煉瓦。
といった、和モダンな店内でした。


閑話休題


時代はニューモダリティ。潰しの効くテクニシャンになりたいオリゴ核酸合成スーパー初心者級のボクが、オリゴ核酸合成について初歩的なテクをメモしようと思います。それでは、張り切って徒然なるままにメモしていきます↓

まあ、ニューモダリティだとかなんだとか言っても、ホスホロアミダイト法によるオリゴ核酸合成っていのは100%純粋な有機合成化学なわけです。そして、完成度がすこぶる高い(と思う)。

Phosphoroamidite Method

で、完成度が高い合成法においては、

不純物を制するものが、合成を制する

と思うんですよね(なんちゃって)。

しかも、同じサイクルを数多く繰り返していく反応では、僅かな収率低下がボディーブローのようにトータル収率を低減させ、(収率が下がるということは不純物の副生を意味するので)不純物との分離を難しくします(Fmoc-SPPSも同じです)。

ということで、何回かに渡ってホスホロアミダイト法による(フロースルー型カラムリアクターを使用した)禁水系固相フロー合成において副生が予想される不純物をフィーチャーしていこうと思います。

まずはどんな(微量)不純物ができんの？ってことですが、スーパー初心者としては、

Chromatographic approaches for the characterization and quality control of therapeutic oligonucleotide impurities
Biomedical Chromatography. 2018;32:e4088.

っていう総説が良くまとまっているんじゃないかと思います。そして、この文献では次のような(微量)不純物の副生が解説されています。

1.   chloral adducts (trichloroacetaldehyde modified oligonucleotides, トリクロロアルデヒド反応物)
2.   DMTr adducts (4,4'-dimethoxytrytyl-C-phosphonate, C-ホスホネート体)
3.   acrylonitrile adducts (シアノエチル付加体)
4.   isobutyryl adducts
5.   short deletion sequences (shortmer, ヌクレオチド欠損体)
6.   phosphodiester analogs (PS→PO変化体)
7.   3'-terminal phosphorothioate monoesters
8.   phosphorothioate oligonucleotides as impurities in oligonucleotide dithioates
9.   lomgmers (ダブルカップリング)
10.   depurinated oligonucleotides and formation of apurinic site (脱プリン体)
11.   deaminated oligonucleotides (deamination, 脱アミノ化)

けっこうありますね。

あと、最近オリゴ核酸のウェビナーが活況で、そのうちの一つを聴講したときに、

12.   methylamine adducts (メチルアミン付加体)

っていうのがあるのを知りました。

それから、

13.   solid support由来の不純物

もありますね。


オリゴ核酸の化学合成っていうのは大昔からやられていて十分に確立しているので、いまさら丁寧に副反応解説してくれることって殆どないと思うんですよね。
なので、スーパー初心者のボクが自分のためにそういうのをメモっていこうと思います。

初回(今回のお題)は、chloral adducts (trichloroacetaldehyde modified oligonucleotides, トリクロロアルデヒド反応物)です。

この副反応は脱トリチル化のステップでジクロロ酢酸を使ったときに起こる可能性があります。というのも、ジクロロ酢酸中に含まれるトレース量のchloral (クロラール, trichloroacetaldehyde)が関与しているからです。
即ち、脱トリチル化された5'-末端の水酸基がクロラールと反応してヘミアセタールを与え、続くカップリング反応でクロラール付加体が完成します。

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4118-4124.

この副生成物の報告は2005年で、今ではサプライヤーの品質管理も向上していると思うので、実務ではもう気にすることはほぼないかもですが、覚えておきたいですね。

以上、ニューモダリティに置いてけぼりくらってクビになりたくない、二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオリゴ核酸スーパー初心者級メモでした。

  

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もっと、トリフェニルホスフィンオキシドを減らせ！ Second Season

コロナ禍でもやっぱり外食が好き。
感染対策を徹底している人は絶対行かない外食ですが、あの「有吉くんの正直さんぽ」に登場したことのある洋食ショップにリスクを冒して行ってきたときのメモです。

-停車場 memo (visited Jun. 2022.)-
住所：市川市八幡2-7-11

-ビンビール(中ビン) (680 JPY)- 
一番搾り。

-停車場ハンバーグ 180 g (セット) (1,200 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
オリジナルデミグラスソースがごはんに合います。そして、タバスコをかけると一段と美味しくなる！ 
デミグラスソースは酸味が特徴的、かつしょっぱめの味付け。テール(tail)に僅かな苦味を感じる大人なテイスト。
ハンバーグ本体は粗めに挽かれていてキックが強く、肉の味が濃い。 
ソースは締まった味わいのスレンダー系 (べとついてなくて、コッテリしてない)。
気に入った。 
甘味少なめだからか、ホント、ご飯と良く合う。




閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Easy Removal of Triphenylphosphine Oxide from Reaction Mixtures by Precipitation with CaBr2
Org. Process Res. Dev., 2022, 26, 1845-1853.


有機合成における永遠のテーマの一つ、トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)の簡便除去法のお話で、特に光延反応向けです。

"永遠のテーマ"と言うだけあって、TPPOの除去法の報告例は沢山あります。

(a) 分離容易(separation-friendly)なホスフィンの使用

(b) ホスフィンの触媒化

(c) 反応液から直接除去 (TPPOを反応させて結晶化させたりレジンに結合させたりして、固液分離とか=TPPO precipitation)

cf.

などがあります。

で、今回のお題は「(c) 反応液から直接除去」です。
この種の例としては、Merrifield resinやPEG-dichlorotriazine resinの使用、TPPOとの共結晶や難溶性錯体のろ別が報告されていますが、その中でも特筆すべきは、MgCl2-TPPO錯体とZnCl2-TPPO錯体でしょう。
MgCl2-TPPO錯体のろ別による除去はトルエン溶媒中で有効で、ZnCl2-TPPO錯体の場合はEtOAc、iPrOAc、IPAで有効です(元論文ではTPPO-ZnCl2錯体とEtOHの組み合わせが最強なんだけど、本報では言及してない)。
とまあ、いい方法が既にあるんですが、光延反応でよく使われるTHF(やその他の溶媒)におけるTPPO除去効果は限定的であり、(光延反応にフィーチャーしているので)THF溶媒下における効果的なTPPOの除去法の開発が望まれるというのが著者らの主張です。なぜなら、溶媒置換しないと"いい方法"は使えないんですが、溶媒置換は面倒だからです。
ボク的に、溶媒置換はプロセス化学の世界では普通にやりますが、まあ、エネルギーや資源を使うし時間がかかりますからね。ただ、THFは高価な溶媒なので、回収THFのリサイクルをプロセスに載せれるんだったら、やってもいいんじゃないかとは思います。

さてそれでは、著者らの検討の深淵に迫っていきましょう。

まずはじめに、著者らは"いい方法"の一つであるMgCl2-TPPO錯体の溶解性についての検討を行います↓

Solvent Effect on TPPO Precipitation with MgCl2
NP : no precipitation

このテーブルの評価方法は、TPPO (25 mg, 0.09 mol)とTPP (25 mg, 0.095 mol)を1.0 mlの溶媒に溶かしたところにMgCl2 (25 mg, 0.262 mmol)を加え22˚Cで18-72 hr攪拌、1 hr静置した後に採取した上澄みをTPPを内標としたHPLC分析によりTPPOを定量しています。

と言うことで結果ですが、EtOAcとトルエンがとても良いです。
とりあえず単一溶媒をリストアップしましたが、著者らはEtOAcとTHF、DCM、IPAとの混合溶媒についても検討しています。
ちょっと面白いのが、例えばEtOAc/THF (5/1 v/v)だと98% removedで、EtOAc単一よりもいい結果になってたりします。

続いて、その他の金属ハライド塩(MXn)とTPPOとの錯体形成によるTPPO precipitationの検討も実施しています↓
TPPO Removal (%) by Precipitation with MXn Salts in Organic Solvents
BS : biphasic oily system with no solid formation.
NA : no attempted.
NP : no precipitated.

最注目のTHF中での成績はCaBr2がナンバーワンです(ちなみに、CuCl2では内標に使っていたTPPが全部酸化されてしまったそうで、評価できなかったそうです)。
ということで、著者らはZnCl2では実現できない性能を発揮するCaBr2に着目し、さらなる溶媒効果を検証していきます。
Solvent Effect on TPPO Precipitation with CaBr2
NP : no precipitated.

エーテル系溶媒にツヨツヨですね。ボク的には2-MeTHFでエクセレントな結果なのが好きです(この検討では、TPPO (50 mg, 0.17 mol)とTPP (50 mg, 0.17 mol)を1.0 mlの溶媒に溶かしたところにCaBr2 (75 mg, 0.37 mmol)を加え22˚Cで18-72 hr攪拌、1 hr静置した後に採取した上澄みをTPPを内標としたHPLC分析によりTPPOを定量していますね)。

さらに著者らは官能基についても、それがTPPO除去を促進するのか阻害するのかも検討しています↓
Functional Group Compatibility on TPPO Precipitation with CaBr2
NP : np precipitation observed.

(この検討では、TPPO (100 mg, 0.35 mol)とTPP (100 mg, 0.38 mol)、aditive (0.18 mmol)を1.0 mlのTHFに溶かしたところにCaBr2 (100 mg, 0.51 mmol)を加え22˚Cで18-72 hr攪拌、5分間遠心した後に採取した上澄みをTPPを内標としたHPLC分析によりTPPOを定量していますね)。

ベンジルアミンやフェノールで効率低下。イミダゾール、p-トルエンスルホン酸ではゼンゼンなので注意が必要です。

あと、著者らはCaBr2-TPPO錯体の機器分析を行なっていて、良好な熱安定性が確認され、組成がCaBr2:TPPO=3:2であることがわかりました。

そして、実際の光延反応への応用です↓

なかかないい感じなのではないでしょうか。

著者らはこのTPPO除去法を数mgから100 g超の種々のプロジェクトに応用したそうで、TPPO除去率は平均>94% だったそうです。

それでは最後に、このprocedureのTipsを箇条書きにしてフィニッシュしましょう。

(1) 水が混入するとTPPO除去効率が恐ろしく低下する。
(2) H2DIADやH2DTADはTPPO除去を阻害しない(DIAD、DTADはオッケー)。
(3) 不溶性のH2ADDPがCaBr2-TPPO錯体析出を阻害する。っていうか、とっても粘度の高い溶液になって濾過できなくなる。なので、H2ADDPをろ別してからCaBr2を加えて処理するべき(ADDPを使うときは注意)。

どうですか、みなさん。明日からTPPOをクロマトなしで取り除くのが楽しくなってきたんじゃありませんか？(お盆休みかもだけど)

以上、二流大出のテクニシャン(研究補助員)のTPPO除去シュキシュキ(好き好き)メモでした。
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2022年5月22日日曜日

Triazox : Bench-Stable and "Commercially Available" Epoxidizing Reagent

プレコロナの平和な時代に、東京都北区赤羽にあるおでんやさんに行ったときのメモです↓
(料金は2019年プライスです)

-丸健水産memo-
住所：北区赤羽1-22-8 

-カップ酒 丸真(赤羽・地酒) (300 JPY)- 
-REVIEW-
銘柄は丸真政宗 Maru CUP (当時の定価で210 JPY)。 
良心的なプライシングです。 
ラベルに目盛が付いてるんだけど、これは後述する"だし割"の際に威力を発揮します。


-大根- 
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW- 
おでんのお出汁は綺麗で上品、かつ円みのある柔らかい優しい味。 
大根は僅かにすじ張ったところあるが、上品なお出汁を存分の堪能できる感じに仕上がっています。 

-卵- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
(多分)お塩で内部まで下味が付いていて、嫌味の無い(おでんの出汁由来だと思われる)魚介の風味を纏っている(と思う)。
下味と魚介風味が玉子の味と相まってとても美味しい。 

-スタミナ揚げ (280 JPYらしい)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
一番人気(のようです)。 
ニラ、人参、もやし、ゴマ、七味を練り込みカラッと揚げた一品(らしい)。
一口齧ると胡麻の香味がはじける。そして、胡麻とニラの食感がとても良いアクセントに。 練り物はあまり好きじゃないんだけど、これはかなり旨い。香味リッチだし。 

大根、卵、スタミナ揚げ、カップ酒で850 JPY。 


-半ぺん (120 JPY)- 
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW- 
注文を受け手からおでん鍋に入れて煮る。お出汁とは違う味が付いている(この別枠のお出汁けっこう美味しい)。フワフワの食感が味とマッチしている。 あと、カラシと良く合う(個人的に意外)。 

-牛すじ (240 JPY)- 
-RATING- ★★☆☆☆
-REVIEW- 
これも注文を受けてからおでん鍋に入れて煮て調理。
ファッティー(fatty)がちょっと度が過ぎて、イマイチというか、正直あまり美味しくない。 


-だし割 (50 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
これは絶品。
ワンカップを半分くらい飲んだところでオーダー。ラベルに目盛りがついてるので安心です。で、七味と共におでん出汁で割ってもらいます。
お酒と七味で、お出汁の風味バースト。 繊細なテイストのお出汁に七味なんて掛けちゃっていいの？と思ったけど、良く合うこと。出汁の香味が増強したように感じる。 適度なアルコール感で、ボディ強めの上品出汁酒に仕上がっている。 



値段が良く分かんないのもあったけど、総額1,210円(2019年プライス)でした。
因みに、半ぺん、牛すじ、ギョーザは後払い。 
お店の人のホスピタリティは大で、注文したおでんやお酒をお盆に載せて運んでくれるのが嬉しい。


閑話休題


何年か前にメモしたエポキシ化剤"Triazox"の続報です。


前に書いたメモはこちら↓

Triazoxは、DMT-MMで有名な国嶋先生の開発した安全性の高いエポキシ化剤(Baeyer-Villigerもいける)で、TCI (東京化成工業)くらいから市販されないかなぁなんてメモしてたんですが、とうとうきました。

Now on Sale!

TCI (東京化成工業)から(多分、満を持して)登場です。


2022年春号 (No. 189)のTCIメールで製品紹介されています(2022年3月発行)。なので、ほぼほぼ出来立てのホヤホヤなんだと思います。

安全性に加えて、ほぼ中性条件下で反応を行えるのも魅力です。

どうですか皆さん、ピカピカの新製品を使ってみたくありませんか？

オイラも試薬開発してライセンス料でウハウハしたいと思う、二流大出のテクニシャン(研究補助員)の新製品メモでした(東京化成の回し者ではありません)。


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2022年5月7日土曜日

システインの化学：レドックス編

今年のGWは5月初旬とは思わない陽気ですね。こんなときはそうめんみたいなちゅるんとしたものが食べたくなります。
ということで、今年の初めに惜しまれつつも閉店した小山駅きそばのそうめんを懐かしみつつメモします(一回しか行ったことないけど)。

-小山駅きそば-
かつての住所：小山市城山町3-3-22 小山駅宇都宮線上りホーム 


-生そうめんの冷やし麺 (2018年7月当時350 JPY)- 
-トッピング岩下の新生姜 (2018年7月当時100 JPY)- 
-RATING- ★★★☆☆
-REVIEW-
「生そうめん」は夏期限定。 
ちゅるっとした表面の食感に加えて弾力に富む麺に、ちょっと心がウキウキする(これは秀逸)。 穏やかな甘みのあるツユの濃さは丁度いい。 
辛さがキツめの岩下の生姜は、良いアクセントになるとともに、スッキリした清涼感を付与している。 
うだるような暑い夏に食すために生まれてきたコンボ。


同店は人気店だったようですが、JR東日本のグループ再編に伴い、駅そばの業務委託契約を終了するとの通達により閉店したそうです。
現在は店舗はなく、地域イベントでのキッチンカー営業をしているそうです(キッチンカーの出店を担当するのはオリジナルの中沢製麺ではなくOfficeYoshida Group)。


閑話休題



今回は、システイン(ペプチド)について考えてみたいと思います。
システインっていったらアミノ酸、それもタンパク質を構成するアミノ酸です。で、システインのスルフヒドリル基(-SH)は酸化してジスルフィド結合(-S-S-)を形成しやすいです。これが、フリー(無保護)のシステインの取り扱いをチョイ難しくしたり、タンパク質のフォールディングプロセスで重要な役割を果たしたりします。

なので、システイン(ペプチド)を取り扱う際は、不活性ガス雰囲気下での保管や溶媒の脱気の必要性が言及されていたりします(基質によって酸化されやすさは大きく違うと思いますが、まぁ無難な管理法です)。あと、以前のメモに書いたN末端システインペプチドのネイティブケミカルラーゲーション(see http://researcher-station.blogspot.com/2022/02/blog-post.html)の反応条件ってバリバリに還元剤(TCEPとか)を添加してるんですよね。何故かっていうと、システインの酸化(=ジスルフィド結合形成)の防止のためです。

ではこの辺でチオールの酸化メカニズムをおさらいしておきましょう↓

Mechanism of Thiol Oxidation by Molecular Oxygen

ジスルフィドは二分子のthiyl raicalが結合するか(eq. 3)、thiyl radicalとチオラートアニオンとの反応(eq. 4)によって生じたジスルフィドラジカルアニオンが酸素と反応(eq. 5)することで生成します。
ジスルフィドラジカルアニオンは反応性が高く、溶存酸素と相まってジスルフィド形成を強力に促進します。すなわち、チオラートアニオンの形成がジスルフィド形成を促進するのです。
なので、システインの酸化を考える上で、スルフヒドリル基のイオン化が重要になわけで、pKaとバルク溶媒のpHを考えることが非常に重要になってきます。

ということで、まずpKaとpHの関係をおさらいしましょう(教科書に書いてある基本だけど)。

Henderson-Hasselbalch equation

この式が何を意味するかというと、pHが当該化合物のpKaに等しい時、その化合物の半分がイオン化していて、pH > pKaになるほどイオン化が促されるということです。

短鎖のN末端CysチオールのpKaは6.0-7.0程度なので、中性領域で十分イオン化され易く、酸化してジスルフィドを形成し易いことが分かります。
前述したネイティブケミカルラーゲーション(NCL)は中性に近い領域でわれるので、"酸化"に対するケアが必要になってくるのです。

ちなみに、短鎖のペプチドの内部CysチオールのpKaは8.5-9程度。N末端Cysチオールは内部Cysチオールと比較して、ざっくり30-100倍酸性度が強いと考えられているようです。加えて、短鎖ペプチドのα-アミノ基のpKaは平均して8.0程度なので、NCL条件下ではN末端Cysでのライゲーションが選択的になるわけですね。
実際、NCLの中性条件下ではシステインのチオラートの反応性がダントツであるわけなんですが、もうちょっと細かいことを言うと、ペプチドを構成するアミノ酸の側鎖の官能基がNCLで問題とならない理由は次の通りです。

(a) セリンたスレオニンの水酸基、チロシンのフェノール性水酸基、アスパラギン酸やグルタミン酸のカルボキシル基は求核性に乏しいので、NCLを阻害しない。

(b) ヒスチジンのイミダゾールはチオエステルと反応するかもしれないが、N-アシルイミダゾールの形成は熱力学的に不利であることに加えて、反応が可逆的なので、まぁ、NCLを邪魔しない(だろう)。

(c) アミノ基(α-, ω-)はチオエステルと不可逆的に反応してアミド結合を形成するが、通常の反応条件は高濃度(>0.1 M)、塩基存在下、プロトン化していない状態で実施する。これに対してNCL条件は、低濃度(〜mM)、アミノ基がプロトン化するpHなので、アミノ基は求核性を失っており、まぁ問題ないと考えてオッケー。


参考までに、他のシステインチックにpKaはこんな感じです↓

・システインのスルフヒドリル基のpKaは8.37 (https://www.nacalai.co.jp/information/trivia2/11.html)
・フォールドしてないタンパク質の内部Cysのスルフヒドリル基のpKaは8.5±0.03。
・フォールドしたタンパク質だと、コンフォーメーションと電子的環境に左右されて6.8±2.7といったところ。


最後に、どうすればシステイン(ペプチド)のスルフヒドリル基を保持できるかなんですが、酸素を排除する以外の選択肢としては、"強酸性条件下で安定"です。
というのも、上述したようにスルフヒドリル基の酸化はチオラートアニオンの形成がクリティカルであり、チオラートアニオンの形成は低pHで抑制できるからです。

ケミストがペプチドなんかを合成すると逆相HPLCで精製すると思うんですが、移動相ってだいたいアセニトとTFA水溶液とかじゃないですか。TFA水溶液は十分低pHなのでシステインペプチドの酸化を抑制できますが、濃縮過程ではたとえ凍結乾燥であってもTFAが抜けていきpHが高くなっていくので注意が必要です。

以上、ペプチド合成スーパー初心者級の二流大出のテクニシャン(研究補助員)のシステイン(ペプチド)メモでした。


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2022年3月26日土曜日

"1,2-" or "1,4-", That is the Question (extra operation)

2020年の四月。緊急事態宣言前に見事なコの字型のカウンターのある居酒屋に行ったときのメモです。
お店の周囲には、その筋の人(大きいお友達や目が大きい女の子好き)が沢山いて、ちょっと通い難いです。

-赤津加 memo-
住所：千代田区外神田1-10-2

-瓶ビール (中瓶) (650 JPY+tax)-
赤星です。


-お通し-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
帆立みないな貝の身だろうか？
香味豊かなドレッシングが掛けられている。
ぷるぷるして、とっても軟らかく、僅かに漂う魚介の風味が旨し。






-ほや塩辛　(650 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
ふんわりと漂ってくる磯のいい匂いが食欲をそそります。辛すぎない程度にキリッと効かせた塩味は素晴らしい塩梅。ホヤの身はフレッシュ(fresh)でねっとりと吸い付くような食感。とっても軟らかいんんだけど、しっかりした弾力も楽しめる。
自然な甘みと洗練した味わいで、今まで食べたほやの塩辛のかなではベストかも。
文句なしに旨い！


-鶏もつ煮込み (800 JPY+tax)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
具材は、鶏もつ、鶏皮と皮にくっついているお肉、お豆腐、こんにゃく、葱、玉葱。白味噌仕立ての優しい味のあっさりした上品なおつゆ。鶏もつとお豆腐がメインで、お鍋がグツグツの状態で提供される。
鶏皮はプルプルの食感でとっても軟らかく、マイルドな味がしっかり染み込んでいる。で、皮にくっついているソリッド(solid)めなお肉の食感とのコントラストが楽しくて食べ飽きしない。
鶏もつは肝テイストが野趣的。全体的に上品な味わいのお鍋の良いアクセントになっている。
お豆腐はプルプルの絹ごしで、味しみはない。
葱と玉葱で南蛮感ふんだん。
満足感の高い鍋料理に仕上がっています。


-日本酒 菊正宗 (本醸造) 一合 (500 JPY+tax)-
熱燗にしてもらう。












-たたみいわし (600 JPY+tax)-
-RATING- ★★★☆☆
-REVIEW-
軽く炙っただけのようで、焦げ目ままったくついていない。
ほんのり温もりをかんじる程度の熱量で、サクッという食感は"和"的なスナック。
しらすの滋味もしっかりあって、普通に美味しいと思うんだけど、ボク的には炙りが足りてなくて欲求不満。
焦げ目がついたくらいがいいんですよ、たたみいわしは。
ちなみに、食べログにはしっかり焦げ目のついた写真が載ってました↓
次行ったときは、せめてこれくらい炙ったのを出して欲しいです。


閑話休題


以前、α,β-不飽和カルボニル化合物の"1,2-還元 vs. 1,4-還元"に関する連作メモを書きました↓


で、その後(今回)、この関連で新たなネタ(知見)を発掘したのでメモしてみたいと思います。

古い文献なんですが、こちらです↓

Reductions of conjugated carbonyl compounds with copper hydride - preparative and mechanistic aspects
J. Org. Chem., 1977, 42, 3180-3188.

かつてプロセスケミストだったボクが最も愛してやまない金属ヒドリド還元剤であるSodium Bis(2-methoxyethoxy)aluminum Hydride (SMEAH)を使った1,4-還元のお話です。


Red-Al (SMEAH)

業界的には、Red-AlとかVitrideと言った方が分かり易いでしょうか。ぜんぶ同じ化合物です。

以前、α,β-不飽和カルボニル化合物の1,4-還元はDIBAL-Co(acca)2がファースト・チョイスなんじゃないかというメモしましたが、やっぱデータの数が少ないので(特にエノン)、セカンド・オピニオン的なものの一環として本報をメモります。最初に言っとくけど、万能procudureではないですし、Red-Al単独の使用ではなく、銅と合わせて使います。

ということで、活性種はこちら↓

Red-Al (NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)だけでなく、LiAlH(OCH3)3もイケイケです。で、これらに金属ヒドリド試薬にCuBrを作用させるとある種の錯体を形成します(構造不明。brown-black suspensionになる)。

以下、"Li complex"と"Na complex"を使ったα,β-不飽和カルボニル化合部物の還元の収率と選択性です↓

溶媒効果がデカイです。
それと、"complex"以外にもLiCuH2を試してます。LiCuH2は1,2-還元選択的ですね。

因みに、LiCuH2はこんな感じで調製され、その組成は元素分析でアサインされています(J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 157.)↓

MeLi + CuI → MeCu + LiI
MeCu + MeLi → LiCuMe2
LiCuMe2 + LiAlH4 → LiCuH2 (yellow solid) + LiAlMe2H2


三段目の"Na complex"を使った反応は81% Conv.です。


"complex"は1,4-還元選択的で、LiAlH(OCH3)3はほぼ選択性なし。LiCuH2(50% Conv.)は(やっぱ)1,2-還元選択的です。

お次は鎖状エノンの還元です。
鎖状になると"Na complex"の方が好成績です。そして、Cuなしではやっぱ1,2-選択的です。


カルコンは難しい基質なんだそうで、主生成物は高分子量の化合物のようです。




環状エノンの1,4-還元には"Li complex"が有効で、鎖状のα,β-不飽和カルボニル化合物の1,4-還元は"Na complex"は有効。但し、鎖状のβ-アリール置換-α,β-不飽和カルボニル化合物は低収率といったところでしょうか。

ただ、鎖状のβ-アリール置換-α,β-不飽和カルボニル化合物の低収率っぷりを改善する策がないわけではありません。具体的には、過剰の"Na complex"に-78˚Cで2-ブタノールを一気に加えて、そこから5分以内に基質を投入するという荒技です。選択性が向上するけど、試薬(金属ヒドリド)も壊れていくとう、全くもってスケールアップには向かない方法なので、忘れた方が無難でしょう。

とまあ、本報のメソッドは完璧とは程遠いんですが、そもそも1,4-還元に完璧メソッドが存在しないので、選択の幅を広げるという意味でいいんじゃないかと思います。

ところで、先頃、日本の化学系ポータルサイトのビッグネームであるケムステさんで「危ない試薬・危険な試薬の便利な代替品」という記事が掲載されましたが、ボク的にはここに、

LAH→Red-Al

を追加したいと思います。

未だに過去のレガシーから脱却できずに、LAH最強還元剤伝説を盲信し、バカの一つ覚えみたいにLAHを使い続ける人がいますが、もうやめましょう(危ないから)。
Red-AlはLAHと同等の還元力があると言われ、有機溶媒への溶解性も抜群(60-70 wt%のトルエン溶液として市販)、熱安定性も高く(refluxオッケー)、工業プロセスで普通に使用されています(LAHは工業プロセス使用禁止の会社が多いと思います)。

Red-Alに幸あれ！

以上、二流大出のテクニシャン(研究補助員)の1,4-還元メモでした。


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2022年2月20日日曜日

Soba_Colle 8 (ソバコレ 8)

コロナ禍でもやっぱり蕎麦が好き。
お蕎麦大好き中年のコンキチです。

過去のメモはこちら↓


コロナ禍の間隙を縫って蕎麦行脚したときのメモです。


ENTRY 71   分上野藪 かねこ (浦和)
住所：さいたま市浦和区仲町2-9-11 

ボクの中では、埼玉県下ナンバーワンのお蕎麦屋さんです。

-のりかけ (960 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
有明産の上質海苔はとても良い香り。
蕎麦はグラッシー(grassy)というよりシャープなグリーン(green調。香りも味も丁度良く、無駄に主張していないところに好感が持てる。中細の麺のキックが絶妙の心地よさで、喉越しもいい。 
ツユからは硬派なお醤油の香り。匂いの割には辛くなく、軽やかさもあるが、しっかりしたボディ(body)でお出汁の旨味リッチ。 
蕎麦とツユの相性良い。 蕎麦はしっかり水が切れているので、ツユが薄まらない。ちなみに、ツユはギリの量。
 薬味の山葵はしっかり辛く、その辛さが少し鼻に抜ける。 海苔と山葵と蕎麦のコンボは最高だね。 


-天ぷら盛り合わせ (1,680 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
海老二本・のり・野菜四種。 サクサクの薄衣で、油がホントいい匂い。これを、抹茶塩でいただく。
海老はアツアツのプリップリ。身が厚いし味もしっかり。 
油との相性の良い茄子は鉄板の旨さ。 
椎茸はふわっと軟らかく、茸の旨味が綺麗に出ていていいね。
海老は水分が多いため？か、早く食べないと衣に油が回ってしまうので、可及的速やかに喰ふべし。 


ENTRY 72   よもだそば 日本橋店 (日本橋)
 
住所：中央区日本橋2-1-20 八重洲興業ビル1F 

蕎麦屋なのにカレーの方が有名という、日本橋の旦那衆にも愛されているお店らしいです。
実際、カレーの本格感が半端ないです。しかも、コスパが高い。

-よもだカレー半たぬきそばセット (660 JPY)- 
-RATING- カレー：★★★☆☆
-RATING- 半たぬき：★★★★★
-REVIEW- 
半たぬき：ツユの味は薄めだけど、ちゃんとお出汁の味がするし悪くない。蕎麦はちゃんと食感も楽しめる普通に美味しい蕎麦。 
カレー：神懸った旨さ。本格感が半端ない。シャビシャビ系のカレーは、ザラッとした感触もあり、スパイスが効いていてしっかり辛い。酸味がけっこう効いているのが特徴的で、これがクセになる(かなり好み)。
あと、ファッティー(fatty)な感じもして、これはバターだろうか？
具材の骨付きチキンは軟らかくて美味しい。


 
ENTRY 73   吉田 (三越前) 
住所：中央区日本橋室町1-5-1 

-もり (710 JPY)- 
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW- 
中細の蕎麦はとても軟らかいんだけど、ノビノビのダレた食感ではない。胡桃の様な甘い香りがふんだん。穏やかな甘さだ。喉越しはあまり楽しめないけど、独特の噛み心地は悪くない。 
ツユはコク深い味わいで、お醤油のキリッとした味がフィニッシュに立っている。要は、ボディの強い辛汁に仕上がっている。ただ、ちょっとカビっぽさを想起させる匂いを感じた(苦手な匂いで残念)。 
甘いお蕎麦と辛めのツユのコントラストが良いです。少し太めの軟麺にマッチしている。
山葵は甘く、辛味がツンとくるタイプ。 


-かつ丼 (1,130 JPY)- 
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW- 
カツは噛み締める系のソリッド系。隠し味というレベルではないくらいに胡椒がしっかり効いている。衣とカツの一体感が素晴らしく、玉子がふんだんなのが嬉しい。
玉子部分はソリッド系とふわっと系が共存していて美味しい。 
それから、ご飯も美味しいね。 
カツのお出汁はそんなに濃くない。カツの下にはお出汁をたっぷり吸った玉葱がたっぷり(これイイネ)。 
和のお出汁と胡椒がマッチしていて和モダンナ感じ。 
付け合わせのお新香は、赤蕪？(酸味が旨い)、大根(瑞々しい甘さと糠の香りが良いです)、白菜(ど田舎の実家でおやつに食べてたやつ)。蕪は瑞甘。

 
ENTRY 74   利久庵 (三越前) 
住所：中央区日本橋室町1-12-16

-納豆そば (1,050 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
トップに戴いた卵は、その張りを見るからにフレッシュ間違いない。 具は、削り節、カイワレ、海苔、納豆と絶妙な選択が素晴らしい。細く切り出された蕎麦はキュキュっと締まっていて、喉越し最高。ツユもよく絡まる 海苔と蕎麦の相性は当然鉄板。納豆と卵のコンボは何とも言えない円やかさを醸しだしている。で、この円やかさを壊さないカイワレのシャッキリ感が丁度いい。さらに、削り節が旨さを盛り立てる。正に追い旨味。
蕎麦のしなやかさは最高峰。 
ツユもしっかり美味しいし、素晴らしいね。 
秀逸で文句なしに旨い蕎麦。 


-親子丼 (1,150 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIER- 
お新香、お椀付き。
最初に出されたお新香が旨い。胡瓜は瑞々しく、大根はしっかり味が入っている(甘い味)。 
丼の中心には卵(卵黄)が鎮座しているんだけど、これがとてもいいネ。その形状をしっかり保ちつつ、軽やで軟らかい口当たり。 それから、お出汁が惜しい。薄味なのに全然物足りなくない。お出汁と玉子満遍なくご飯に行き渡っているからだろうか(これはひと手間)。 鶏肉は胸肉なんじゃないかと思うんだけど、けっこうふんだんに入っている。淡白な味わいで適度な硬さ。パサつきを感じさせないギリギリの絶妙な食感なのではと思いました。 表層に軽く散らされた三つ葉の和的で鮮烈な香味が、ふんわりした優しい味の玉子とお出汁の味にアクセント(薬味)としてベストマッチ。 あと、海苔がいい仕事してるのよ。味に深みを付与している。 卵・玉子リッチ！。 かなりレベルの高い親子丼に仕上がっていて、リピート必死(また食べたい)。


ENTRY 75   室町砂場 (日本橋室町)
住所：中央区日本橋室町4-1-13 

-梅酒 グラス W (750 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
梅酒は美味しいね。 









-涼味とろろ (1,300 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
季節(夏)のおそば。
蕎麦は円みのあるグラッシー(grassy)な香りと、穀物を想起させる香味(grassyは控えめ)。硬めの食感で、歯が入る感触は重く、咀嚼するとほんのり甘い。 
つけ汁は美味しい鰹節様の香味リッチで、塩味が効いている。 
トロロは弾力に富み、ツユと混ぜるのは難儀するんだけど、ちゃんと混ざるとホント美味しい。 
薬味は、山葵(苦味があって鼻に抜けるタイプ)、梅、アオサ。山葵と梅が特に良いです。

 
ENTRY 76   藪伊豆総本店 (日本橋)
住所：中央区日本橋3-15-7

-じゅげむ定食 (1,200 JPY)-
-RATING- ★★★★☆
-REVIEW-
副菜(きんぴら、かまごこ、高野豆腐)、鶏肉の柳川小鍋(鶏肉、ごぼう)、季節の小鉢、そばの実ご飯、もりそばのセットで、ランチ限定品(祝日はなし)。
副菜は丁寧につくられて、キメ細かい美味しさ。
そばの実ご飯は、蕎麦好きには堪らないです。
鶏肉の柳川は、(多分)胸肉のソリッドな食感が丁度よく、甘辛の割り下とよく合います。
もりそばは二枚(二段になっている)。前食べとときと較べて水の切れがあまく、ちょっと残念でした。


ENTRY 77   流山すず季 (流山)
住所：流山市西初石3-1-17

-つけとろろ (1,540 JPY)-
-大盛り (440 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
夏(8月上旬)に食べたんだけど、お蕎麦の端境期に備えて、収穫した蕎麦の実を冷凍して保管しているということで、蕎麦の香味がしっかり残っていて良いです。
盛夏にとろろで精がつきます。



-神亀 純米 熱燗 (935 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
ザクっとした甘味と旨味。新亀さんの雑味は、即ち旨味なのです。素晴らしいネ。濃厚豊潤。 それから、お通しの山葵の茎と葉が旨いわぁ。 


-生粉ざる (十割そば) (990 JPY)- 
-大盛り (440 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
蕎麦粉は栃木矢板産と福岡産のブレンド。
蕎麦からは穀物を想起させる甘い香りグラッシー(grassy)な香りがふんだん(蕎麦微)。味わいは穀物を想起させる甘みがあり、食感は咀嚼感を堪能できる軟らかさで弾力に富む。 
ツユは鰹節様の香りとお醤油のキリッとした香りの立辛汁で、甘味も深い。 
蕎麦とツユの相性はいつも通りに鉄板で、蕎麦の甘みがアップする。
山葵はフレッシュで辛味が鼻に抜け、チョイ鄙びたニュアンス。
何回喰っても旨いです。


ENTRY 78   神田錦町更科 (神田錦町)
住所：千代田区神田錦町3-14 

-菊政宗 (600 JPY)- 


-季節の二色せいろ (1,000 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
新そばの時季に訪問したんですが、そば粉は北海道弟子屈町(摩周)産で、摩周そば生産組合が育て上げたキタワセです。
通常のせいろと菊花切りの二色盛り。
せいろからはもっさりしたグラッシーノート(grassy note)が立ち昇り、自然な穀物を想起する柔らかい甘い香りがする弾。そして、弾力が気持ちいい絶妙な食感。 
ツユは鰹節様の香味リッチでいろんな匂いがする。甘く軽やかながらも、必要十分なボディ。 蕎麦をツユにつけて啜ると、甘みふんだん。蕎麦の味わいと相まって凄くいい(相乗効果で良くなる)。 
菊花切りは、菊の上品で洗練された高貴な香りがふわりと漂う。甘いく、極細で繊細な食感。ツユにつけて啜ると酸味が広がる不思議な味。そして、ポップに重層的。 
薬味は山葵、葱、(普通の)大根おろし。 
この華やかなツユは「こんなの初めて」状態で素晴らしい。 


-そば湯豆腐 (600 JPY)- 
-RATING- ★★★☆☆
-REVIEW- 
お豆腐は絹で、三つ葉と柚子皮が浮かび、柚子薫る。 
お湯は蕎麦湯を薄めた感じ。
薬味は、生姜(パンチある)、鰹節、葱。
乙な味わいの湯豆腐じゃないでしょうか。 


-角ハイボール (400 JPY)- 

 
ENTRY 79   神田まつや (神田須田町)
住所：千代田区神田須田町1-13

-ビール 大 (825 JPY)-
赤星をセレクトです。


-ゆずきり 大 2021 (1,540 JPY)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
苦味を伴った柚子の香りはきつ過ぎず、程よく自己主張している。その甘苦い香味が堪らない。 
お蕎麦のしなやかな食感は流石。正に老舗の貫禄。 
ツユはお醤油の香りがしっかり立って、ボディしっかりで甘味も強め。 で、蕎麦をツユにつけて啜ると、蕎麦の甘味が際立つんですよ。 
山葵をつけて啜ると、さらに甘味が映える。 
薬味の山葵は、酸味、oily、ちょい鄙かな。 


-焼鳥 (935 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
タレでオーダー。 タレの焦げたフレーバーが凄くいい。あと、鶏肉の食感がとっても程よいのよ。弾力が気持ちよくって、とってもジューシー。肩肘張らなくていい気負い普段使いの旨さは、神の領域。

 
ENTRY 80   神田まつや鶏南ばんそば 2021 (日清×神田まつや)

-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
創業明治17年。藪の流れを組む老舗中の老舗の神田まつやが、カップ麺のパイオニアである日清とコラボした本商品も、今回で10年目になりました。ボク的には、至高にして究極のカップ麺です。
今季は"このコシ、まるで店食感"と印字されてますが、麺のしなやかさが改善されてるなと感じました。はっきり言って、レベルアップしてます。
年のせいか、インスタントな食品を食べるとよく胃がもたれるんだけど、"日清×神田まつや"の鶏南ばんそば は全然平気です。
10年と言わず、いつまでも続いて欲しい商品です。


ここ数年、年の瀬は冬至の週に神田まつやのゆずきりを食べて、大晦日には"日清×神田まつや"のコラボカップ蕎麦を食べるのが通例になったお蕎麦大好き中年の、

お蕎麦って本当にいいもんですね。

っていうメモでした。

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